Summary
L-tetrahydropalmatine, also known as rotundine was a principal active component naturally occuring in many species of Stephania. Owing to its low toxicity and competitive pharmacological functions, rotundine has been widely used as an alternative to synthetic drugs with analgesic, anxiolyotic and sedative effects. Extraction and purification may lead to some polymorphs of rotundine which have different physiological and chemical properties. The present review highlights the formulation and physiochemical properties of rotundine polymorphs.
Keywords: rotundin, sedative, purification, polymorphs.
1. Đặt vấn đề
Rotundin (l-tetrahydropalmatin, Hình 1) là một alkaloid có trong củ bình vôi (tên gọi chung chỉ các loài thuộc chi Stephania) và thân rễ một số loài thuộc chi Corydalis (như C.tuberosa, C.caseana, C.ochroleuca…)[1]. Rotundin được sử dụng trong công nghiệp dược với tác dụng an thần, giải lo âu mà không gây nghiện như phần lớn các thuốc an thần khác. Rotundin cũng được chứng minh có nhiều tác dụng sinh học đáng chú ý khác như tác dụng hỗ trợ điều trị cai nghiện và giảm hiện tượng lệ thuộc thuốc [2-4], bảo vệ chức năng tim sau tổn thương do thiếu máu cục bộ [5], hạ huyết áp [6], chống khối u [7]. Hiện nay, rotundin còn có thể được bán tổng hợp từ berberin hydrochlorid [8, 9].
Hình 1: L-tetrahydropalmatine (Rotundine, C21H25NO4)
Quy trình tinh chế nói chung và tinh chế rotundin nói riêng ảnh hưởng mạnh mẽ đến độ tinh khiết, hiệu suất và cả dạng thù hình của tinh thể kết tinh được. Sự đa hình của tinh thể có thể ảnh hưởng đến tính chất lý hóa của chất kết tinh, do vậy ảnh hướng đáng kể đến tác dụng của sản phẩm.
2. Tinh chế rotundin và sự xuất hiện các dạng thù hình
2.1. Khái niệm đa hình và điều kiện tạo đa hình
Trong quá trình tinh chế các hợp chất hữu cơ, giai đoạn kết tinh là thời điểm có thể dẫn đến hiện tượng đa hình do sự sắp xếp khác nhau của các phân tử hay sự xen vào trong cấu trúc tinh thể của nước và dung môi tinh chế.
Tốc độ gia nhiệt và làm lạnh, nhiệt độ kết tinh, tốc độ bay hơi, mức độ quá bão hòa, tốc độ khuấy trộn, pH môi trường có thể ảnh hưởng quá trình kết tinh, do đó tác động lên sự hình thành các dạng thù hình. Tuy nhiên yếu tố dung môi kết tinh có tác động đáng kể nhất [10, 13].
2.2. Dạng thù hình của rotundin
Các kết quả nghiên cứu cho thấy rotundin có thể tồn tại ở hai dạng thù hình. Dạng thù hình thứ nhất là rotundin monohydrate được công bố bởi Luger P. và cộng sự (1998). Dạng thù hình này đã được phân lập và đã xác định có cấu trúc trực thoi (orthorhombic) bằng nhiễu xạ tia X, với các phân tử nước tương tác với nhau qua liên kết hydro và sắp xếp xoắn ốc dọc theo trục z [14].
Dạng thù hình thứ hai là rotundin dạng khan được công bố bởi Yang S. và cộng sự (2015). Dạng thù hình thứ hai được tìm ra từ việc kết tinh rotundin trong ethyl acetat ở 10oC và có cấu trúc tinh thể đơn tà (monoclinic) (Hình 2).
Tại công bố trên tạp chí Journal of Molecular Structure số 1095 năm 2015 của Yang S. và cộng sự, tác giả đã khảo sát kết tinh rotundin theo 2 phương pháp trong 13 loại dung môi khác nhau, kết quả thu được thể hiện trong Bảng 1.
Từ bảng 1 có thể thấy xu hướng phân tử rotundin ưu tiên sắp xếp tạo thành dạng II trong điều kiện khan, còn dạng I hình thành khi kết tinh từ các dung môi thân nước như methanol, ethanol, pyridin, aceton, acetonitril bởi sự hấp thụ nước trong môi trường và nước có trong các dung môi tinh chế [10].
Trong nghiên cứu về sinh khả dụng của rotundin, cả hai dạng thù hình đều cho thấy tốc độ hấp thu nhanh, nồng độ trong huyết tương tăng cao sau khoảng 5 phút. So với dạng I, dạng II hấp thu tốt hơn, với Cmax và AUC cao hơn khoảng 1,5 lần (Hình 3).
Tác giả cũng thấy rằng, trong một số điểu kiện sấy và bảo quản nhất định, dạng I có thể chuyển sang dạng II và ngược lại. Cụ thể, dạng I có thể bị mất nước chuyển thành dạng II ở điều kiện 60oC sau 5 ngày hoặc 100-105oC sau 1 h, hoặc sau khi kết tinh từ trạng thái nóng chảy; còn khi để trong điều kiện 25oC, độ ẩm tương đối 90 ± 5%, dạng II có thể bị chuyển thành dạng I [10]. Điều này có ý nghĩa lớn trong bào chế, đánh giá sinh khả dụng và kiểm soát chất lượng thuốc.
3. Kết luận
Rotundin là dược phẩm thiên nhiên được sử dụng rộng rãi với tác dụng an thần tốt và ít độc tính. Quá trình kết tinh dẫn tới hiện tượng đa hình của rotundin, với sự tồn tại của hai dạng thù hình có tính chất khác nhau ảnh hưởng đến sinh khả dụng và hiệu quả điều trị.
Để nâng cao hiệu quả trong tinh chế rotundin tạo ra các sản phẩm có giá trị y dược và kinh tế, Viện Nghiên cứu & Phát triển sản phẩm thiên nhiên – IRDOP đã nghiên cứu và cung cấp nguyên liệu rotundin đạt tiêu chuẩn dược dụng để cung cấp cho cho công nghiệp dược.
Tài liệu tham khảo
[1] Jeffs, P., "The protoberberine alkaloids," in The Alkaloids: Chemistry and Physiology, vol. 9: Elsevier, 1967, pp. 41-115.
[2] Zhao, N. et al., "Levo-tetrahydropalmatine attenuates the development and expression of methamphetamine-induced locomotor sensitization and the accompanying activation of ERK in the nucleus accumbens and caudate putamen in mice," Neuroscience, vol. 258, pp. 101-110, 2014.
[3] Mantsch, J. R. et al., "Levo-tetrahydropalmatine attenuates cocaine self-administration and cocaine-induced reinstatement in rats," Psychopharmacology, vol. 192, no. 4, pp. 581-591, 2007.
[4] Liu, Y.-l. et al., "Effects of l-tetrahydropalmatine on locomotor sensitization to oxycodone in mice," Acta Pharmacologica Sinica, vol. 26, no. 5, pp. 533-538, 2005.
[5] Qing, M. et al., "Protective effects of l-tetrahydropalmatine on the cardiac function in rats suffered from myocardial ischemia reperfusion injury [J]," Clinics of Chinese Materia Medica, vol. 3, 2007.
[6] Bing, Y., "Hypotensive and α-adrenoceptor blocking actions of l-tetrahydropalmatine," Acta Academiae Medicinae Xuzhou, vol. 1, 1991.
[7] Gong, J. et al., "L-Tetrahydropalmatine enhances the sensitivity of human ovarian cancer cells to cisplatin via microRNA-93/PTEN/Akt cascade," J Buon, vol. 24, no. 2, pp. 701-708, 2019.
[8] Tang Chenggui, "Method for synthesizing rotundine with berberine as raw material," Chinese Patent CN106518864A, 2017.
[9] Huo, L. et al., "Synthesis of Rotundine," Chinese Journal of Pharmaceuticals, no. 5, p. 3, 2012.
[10] Yang, S. et al., "Characterization of a new anhydrous form of Rotundine and its monohydrate," Journal of Molecular Structure, vol. 1095, pp. 79-86, 2015.
[11] Brittain, H. G., Polymorphism in pharmaceutical solids. CRC Press, 2016.
[12] Du, G. et al., "Rotundine crystalline C-type solid substance and preparation method as well as application," Chinese Patent CN101906100B, 2010.
[13] Lee, E. H., "A practical guide to pharmaceutical polymorph screening & selection," Asian journal of pharmaceutical sciences, vol. 9, no. 4, pp. 163-175, 2014.
[14] Luger, P. et al., "(−)-Tetrahydropalmatine monohydrate," Acta Crystallographica Section C: Crystal Structure Communications, vol. 54, no. 12, pp. 1977-1980, 1998.