TS. Nguyễn Hữu Nghị
Viện nghiên cứu và phát triển sản phẩm thiên nhiên (IRDOP)
1. Đặt vấn đề
Dịch viêm đường hô hấp cấp do chủng mới của virus corona (SARS-CoV-2) gây ra (được tổ chức Y tế thế giới đặt tên là Covid-19) phát nguồn từ Vũ Hán, Trung Quốc tháng 12 năm 2019. Đến nay, theo thống kê của tổ chức y tế thế giới (WHO, https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019), trên thế giới đã ghi nhận 224.511.226 ca mắc và đã có 4.627.540 ca tử vong do Covid-19. Ở Việt Nam, tình hình dịch bệnh đang diễn biến rất phức tạp với số lượng ca mắc và tử vong tăng lên hàng ngày. Theo số liệu của Bộ Y tế (https://ncov.moh.gov.vn/), Việt Nam đã có 624.574 ca mắc và đã có 15.660 ca tử vong do Covid-19. Hiện nay, vấn đền phòng chống đại dịch Covid-19 đang là vấn đề được quan tâm hàng đầu của nhiều nước trên thế giới.
Virus SARS-COV-2 khi xâm nhập vào cơ thể sẽ được hệ miễn dịch nhận diện, các tế bào miễn dịch được hoạt hóa và thực hiện các chức năng bảo vệ cơ thể khỏi tác động của các yếu tố gây bệnh từ bên ngoài. Trong bài tổng quan này, chung tôi sẽ sẽ phân tích cơ chế phản ứng của hệ miễn dịch với virus SARS-COV-2, và tính gây bệnh của virus thông qua tác động của chúng đến hệ miễn dịch. Đây là những thông tin hữu ích để hiểu rõ tương tác giữa cở thể người (hệ miễn dịch) với virus SARS-COV-2 từ đó nghiên cứu và phát triển các liệu pháp miễn dịch để phòng và điều trị cho các bệnh nhân nhiễm Covid-19.
2. Giới thiệu về hệ miễn dịch
Hệ miễn dịch là tập hợp là tập hợp các tế bào có chức năng bảo vệ cơ thể chống lại tác động từ các thành phần lạ xâm nhập vào cơ thể như các virus, vi khuẩn, tế bào ung thư. Hệ miễn dịch được chia thành 2 phần là hệ thống miễn dịch bẩm sinh và hệ thống miễn dịch đáp ứng. Hệ thống miễn dịch bẩm sinh là tuyến phòng thủ đầu tiên của cơ thể phản ứng với các mầm bệnh xâm nhập. Miễn dịch bẩm sinh bao gồm các tế bào miễn dịch như thực bào (macrophage) tế bào diệt tự nhiên (NK), tế bào đuôi gai (DC), các loại bạch cầu. Cơ chế hoạt động của hệ miễn dịch bẩm sinh là cơ chế phản ứng không phụ thuộc vào kháng nguyên (không đặc hiệu), xảy ra ngay lập tức hoặc vài giờ sau khi bị tấn công. Sản phẩm của miễn dịch bẩm sinh là các cytokine, các bổ thể và protein. Phản ứng của hệ miễn dịch bẩm sinh không sinh miễn dịch và không có khả năng ghi nhớ kháng nguyên xâm nhập để phản ứng với cùng một kháng nguyên trong tương lai. Hệ thống miễn dịch đáp ứng phản ứng với với các tác nhân gây bệnh phụ thuộc vào kháng nguyên (đặc hiệu kháng nguyên) do đó cần phải có các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) gửi tín hiệu đến hệ thống miễn dịch đáp ứng. Hệ thống miễn dịch đáp ứng gồm các tế bào lympho như tế bào T, tế bào B, và tế bào trình diện kháng nguyên trong hệ thống miễn dịch bẩm sinh như tế bào đuôi gai (DC) và thực bào. Phản ứng của hệ miễn dịch đáp ứng diễn ra sau phản ứng của hệ thống miễn dịch bẩm sinh. Sản phẩm của hệ thống miễn dịch đáp ứng là các cytokine và kháng thể. Hệ thống miễn dịch đáp ứng tạo ra các tế bào ghi nhớ và kháng thể giúp cho cơ thể nhận diện và phản ứng với các tác nhân gây bệnh xâm nhập ở lần tiếp theo.[1]
3. Phản ứng của hệ miễn dịch khi bị virus xâm nhập
Phản ứng miễn dịch là phản ứng của cơ thể vật chủ trước sự xâm nhập của các vật lạ như các kháng nguyên, virus. Phản ứng miễn dịch bao gồm phản ứng miễn dịch bẩm sinh và phản ứng miễn dịch đáp ứng. Cơ chế xâm nhập và phản ứng của hệ miễn dịch với virus được thể hiện ở hình 1.
Sự hoạt hóa miễn dịch bẩm sinh khởi đầu nhờ các thụ thể nhận dạng khuôn mẫu (PRR) như thủ thể Toll-like (TLR) và thụ thể liên kết nucleotide. Các thụ thể nhận biết các phân tử liên quan mầm bệnh (PAMP) như các đoạn RNA và phospholipid bị oxy hóa của virus. Khi các thụ thể nhận diện các phân tử liên quan mầm bệnh, hệ thống truyền tín hiệu trong tế bào sẽ được kích hoạt và tiết ra các phân tử tiền viêm như interferon loại I (IFN) tham gia vào quá trình đáp ứng miến dịch và loại bỏ virus ra khỏi tế bào. Ngoài việc tiết ra các phân tử tiền viêm IFN, các thành phần trong hệ miễn dịch bẩm sinh như tế bào đuôi gai (DC) và thực bào (Mφ) cũng tham gia vào quá trình chống lại virus. Tế bào đuôi gai và thực bào sau khi phân hủy virus sẽ làm nhiệm vụ trình diện kháng nguyên của virus tới tế bào T để kích hoạt miễn dịch đáp ứng. Sau khi được kích hoạt bởi tế bào trình diện kháng nguyên, tế báo T sẽ được hoạt hóa, tăng sinh và biệt hóa thành tế bào T hoạt động. Tế bào T sẽ phân hóa thành hai loại là tế bào T gây độc (Tc) để tiêu diệt các tế bào nhiếm virus và tế bào T hỗ trợ (Th) kích hoạt tế bào B để sinh kháng thể chống lại virus.[2]
Hình 1. Nguyễn lý phản ứng của hệ miễn dịch với sự xâm nhập của virus[2]
3. Phản ứng của hệ miễn dịch khi virus SARS-CoV-2 xâm nhập
3.1. Hệ thống miễn dịch bẩm sinh
Phản ứng miễn dịch bẩm sinh là phản ứng ngay lập tức nhưng không đặc hiệu khi có xuất hiện của các yếu tố ngoại lai như virus, vi khuẩn. Các tế bào diệt tự nhiên (NK), thực bào và tế bào đuôi gai (DC), và thực bào nhận biết các yêu tố ngoại lai và tiêu diệt chúng. Đây là lớp đầu tiên trong hệ thống bảo vệ chống lại virus của hệ miễn dịch.
Tế bào diệt tự nhiên (NK)
Tế bào diệt tự nhiên là các lymphocyte bẩm sinh có phản ứng nhanh với sự xâm nhập của virus để tiêu diệt virus. Ngoài ra tế bào này còn tác động đến quá trình phản ứng của hệ miễn dịch đáp ứng (tế bào T). Tế bào diệt tự nhiên sinh ra interferon (IFN-γ) và yếu tố hoại tử khối u (TNF-α) góp phần vào việc loại bỏ virus trong quá trình phản ứng của miễn dịch bẩm sinh. Nghiên cứu chỉ ra sự tăng nhanh số lượng tế bào diệt tự nhiên tại vị trí virus xâm nhập ở các bệnh nhân nhiễm Covid-19 thể hiện vai trò của tế bào này trong quá trình phản ứng với virus.[3]
Thực bào
Thực bào là tế bào thuộc miễn dịch bẩm sinh có vai trò chống lại các tác nhân gây bệnh cho cơ thể bằng cách tiêu hóa các tác nhân lạ xâm nhập cơ thể. Ngoài ra, ra thực bào còn có tác dụng trình diện kháng nguyên và tiết ra các dịch thể miễn dịch như IFN-1. Thực bào chứa các thụ thể ACE2, TMPRSS2 và furin do đó chúng dễ dàng liên kết với virus để thực hiện chức năng thực bào. Tuy nhiên thực bào cũng là ổ chứa các virus khi chúng di chuyển đến các vị trí khác nhau của cơ thể. Sau khi xâm nhập vào thực bào, virus Sars-Cov-2 sẽ kích hoạt phản ứng viêm để sinh ra IL-1β và IL-18. IL-1β khuếch đại sự hoạt hóa của thực bào dẫn đến giảm sinh IFN-1. Điều này ảnh hưởng đến sự bảo vệ của tế bào khỏi virus trong giai đoạn mới xâm nhập.
Tế bào đuôi gai (DC)
Tế bào đuôi gai đóng vai trò quan trọng trong cả miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch đáp ứng. DC là tế bào trình kháng nguyên, chúng thể hiện chức năng của miễn dịch bẩm sinh bằng cách tiêu diệt virus khi chúng xâm nhập và sau đó trình kháng nguyên để kích hoạt miễn dịch đáp ứng. Các tế bào đuôi gai chưa trưởng thành cư trú trong đường hô hấp để giám sát miễn dịch và phản ứng linh hoạt với tình trạng viêm cục bộ trong đường thở và phổi. DC là tế bào miễn dịch bẩm sinh chính tạo ra IFN-1, tác nhân chống virus SARS-CoV-2 giai đoạn mới xâm nhập.[4]
3.2. Hệ thống miễn dịch đáp ứng
Miễn dịch đáp ứng có tính đặc hiệu kháng nguyên cao, có thể tạo ra sự bảo vệ lâu dài chống lại các mầm bệnh truyền nhiễm. Miễn dịch này có thể ghi nhớ để bảo vệ tế bào khỏi các mầm bệnh sẽ xâm nhập lại trong tương lai. Tham gia vào miễn dịch đáp ứng gồm các tế bào miễn dịch như tế bào T và B.
Hình 2. Miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch đáp ứng phản ứng với SARS-CoV-2[5]
Tế bào T
Tế bào T đóng vai trò cốt lõi trong miễn dịch đáp ứng. Sau khi được hoạt hóa, tế bào T biệt hóa thành tế bào T CD4+ và tế bào T CD8+. Trong khi tế bào T CD4+ hỗ trợ tế bào B sinh kháng thể và điều phối phản ứng của các tế bào miễn dịch khác thì tế bào T CD8+ có vai trò tiêu diệt các virus để giảm tải lượng virus trong tế bào. Khi virus SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào, các peptide của virus sẽ được trình diện tới tế bào T CD8+ thông qua phức hợp hòa hợp mô chủ yếu loại I. (Major histocompatibility complex I, MHC I) để hoạt hóa tế bào T CD8+. Khi tế bào T CD8+ được hoạt hóa sẽ tiết ra các hạt perforin và granzymes để diệt virus đồng thời tạo ra các tế bào T ghi nhớ (memory T cell) giúp cho quá trình nhận diệt và diệt virus sau này. Sự phản ứng của hệ miễn dịch bẩm sinh khi virus xâm nhập thông qua thực bào và tế bào DC cũng trình diện kháng nguyên tới tế bào T CD4+ nhờ MHC II. Điều này dẫn đến quá trình biệt hóa tế bào T CD4+ thành các tế bào T hỗ trợ (helper T cells, Th) bao gồm Th1, Th2 và Th17. Th1 tiết ra IFN-γ hoạt hóa thực bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch bẩm sinh.[5]
Tế bào B
Tế bào B tham giam vào quá trình miễn dịch dịch thể để loại bỏ virus khi bị lây nhiễm cũng như tạo kháng thể để chống lại virus trong những lần bị tấn công tếp theo. Tế bào B có thể nhận diện trực tiếp SARS-CoV-2 để hoạt hóa hoặc được hoạt hóa bởi Th2 để tạo thành các bào tương và sau đó sinh ra các kháng thể trung hòa IgA, IgG và IgM. Các kháng thể này sẽ kìm hãm sự nhân lên của virus. Tế bào B ban đầu sinh kháng thể để phản ứng với nucleocapsid (N) trong SARS-CoV-2, sau đó là kháng thể với protein S. Kháng thể SARS-CoV-2-IgM được phát hiện trong huyết thanh của bệnh nhân nhiễm Covid-19 sau 9 ngày trong khi SARS-CoV-2-IgG được tìm thấy sau 2 tuần kể từ khi bị nhiễm bệnh (hình 3).[6]
Hình 3. Sự hình thành các loại kháng thể sau khi bị nhiễm SARS-CoV-2.[7]
4. Bệnh học miễn dịch của SARS-CoV-2
Khi bị virus SARS-CoV-2 xâm nhập, hệ miễn dịch sẽ phản ứng thông qua cơ chế của phản ứng miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch đáp ứng. Tuy nhiên khi hệ miễn dịch không phản ứng đủ mạnh hay virus có thể trốn khỏi tác động của hệ miễn dịch sẽ dẫn đến việc virus phá vỡ hệ miễn dịch bình thường, làm suy giảm hệ miễn dịch và gây ra phản ứng viêm không kiểm soát. Các vấn đề liên quan đến bệnh học miễn dịch do SARS-CoV-2 bao gồm sự thoát khỏi hệ miễn dịch của virus và giảm các lymphocyte, tăng quá mức nồng độ cytokine.
4.1. Hiện tượng thoát khỏi hệ miễn dịch của tế bào virus và sự giảm bạch cầu lympho
Interferon (IFN) là thành phần kháng virus quan trọng để ngăn cản sự xâm nhập của virus vào tế bào trong giai đoạn đầu tiên. Chúng được sinh ra thông qua các tế bào miễn dịch như DC, NK, tế bào T. Thời gian ủ bệnh dài của SARS-CoV-2 (2-11 ngày) là nguyên nhân dẫn đến virus có thể lẩn trốn khỏi sự phản ứng của hệ miễn dịch. Các nghiên cứu trên bệnh nhân Covid-19 chỉ ra rằng quá trình sản sinh IFN bị suy yếu ở bệnh nhân nặng so với bệnh nhân nhẹ. Do đó giảm khả năng kháng virus của hệ miễn dịch. Cơ chế giảm tổng hợp IFN là do SARS-CoV-2 ức chế quá trình truyền tín hiệu tổng hợp IFN như ức chế yếu tố điều hòa phiên mã (IRF-3) trong chu trình tạo IFN.[8]
Sự giảm bạch cầu lympho là hiện tượng phổ biến xảy ra đối với các bệnh nhân nhiễm Covid-19 đặc biệt là các trường hợp bệnh nặng. Các tế bào T CD4+, T CD8+, NK và tế bào B bị giảm sau khi virus xâm nhập vào cơ thể. Các tế bào T, đặc biệt là tế bào T CD8+ giảm nhiều hơn ở bệnh nhận nặng so với các bệnh nhân nhẹ. Chỉ số bạch cầu lympho (tế bào T CD8+) có thể được coi là chỉ số xác định mức độ của bệnh cũng như đánh giá hiệu quả của các phác đồ điều trị.[9]
4.2. Bão cytokine và phản ứng viêm quá mức của hệ miễn dịch
Khi virus SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào, các tế bào miễn dịch bẩm sinh tại chỗ (bạch cầu đơn nhân, bạch cầu trung tính, đại thực bào, tế bào DC, tế bào NK) sẽ được kích hoạt và giải phóng các cytokine gây viêm như interleukin (IL) -1, IL-6, IL-8, IL-12, yế tố hoại tử khối u (TNF-α), yếu tố kích hoạt tạo cụm bạch cầu-đại thực bào (GM-CSF) và các chemokine khác. Sau đó các cytokine và chemokine gây viêm này sẽ kích hoạt các tế bào trong hệ miễn dịch đáp ứng như tế bào T CD4+, T CD8+ để tiết ra các cytokine gây viêm khác như IL-2, IFN-γ, TNF-α. Quá trình tiết cytokine liên tục và mất kiểm soát làm nồng độ cytokine trong máu và tế bào tăng đột biến gọi là hiện tượng bão cytokine. Hình 4 [10] Việc tạo ra quá mức các cytokine sẽ kích hoạt các tế bào miễn dịch gây viêm tấn công phế nang phổi tạo ra các mô sợi trong phổi. Ngoài ra, việc tiết và tích tụ các dịch viêm trong phế nang dẫn đến thiếu oxy trong phổi làm suy giảm chức năng của phổi và gây ra hội chứng suy hô hấp cấp.[6] Các cytokine, đặc biệt là IL-2, IFN-γ, TNF-α, GM-CSF sẽ hoạt hóa đại thực bào gây ra hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS) và thực bào hồng cầu (HLH) gây ra thiếu máu. Ngoài ra, hàm lượng lớn các cytokine trong máu gây ra tình trạng rối loạn đông máu, huyết khối và gây suy đa tạng và dẫn đến tử vong.[10]
Hình 4. Cơ chế hình thành bão cytokine và tác động của bão cytokine đến bệnh nhân Covid-19.[10]
5. Kết luận
Virus SARS-CoV-2 xâm nhập vào cơ thể thông qua tế bào đường hô hấp. Mặc dù hệ miễn dịch của cơ thể với hệ thống miễn dịch bẩm sinh và hệ thống miễn dịch đáp ứng có khả năng nhận diện, phản ứng và loại bỏ các virus ra khỏi tế bào và tạo ra kháng thể sau khi khỏi bệnh. Hiện tượng hệ miễn dịch của cơ thể có khả năng phản ứng và tiêu diệt thành công virus được quan sát ở khoảng 80% bệnh nhân nhiễm Covid-19. Tuy nhiên, một số bệnh nhân bệnh diễn biến nặng và có thể bị tử vong do virus SARS-CoV-2 có thể lẩn trốn hệ miễn dịch, làm suy yếu các tế bào lympho (tế bào T, B), gây phản ứng viêm quá mức (bão cytokine) từ đó gây ra hội chứng suy hô hấp cấp và suy đa tạng. Do đó việc phát triển các liệu pháp miễn dịch trong phòng và điều trị Covid-19 cần dựa trên đặc tính bệnh học miễn dịch của SARS-CoV-2.
Tài liệu tham khảo
[1] Marshall JS, Warrington R, Watson W, et al. An introduction to immunology and immunopathology. Allergy, Asthma Clin Immunol [Internet]. 2018;14:1–10. Available from: https://doi.org/10.1186/s13223-018-0278-1.
[2] Wang C, Zhou X, Wang M, et al. The Impact of SARS-CoV-2 on the Human Immune System and Microbiome. Infect Microbes Dis. 2021;3:14–21.
[3] Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science (80- ). 2020;724:718–724.
[4] Ricci D, Etna MP, Rizzo F, et al. Innate immune response to sars‐cov‐2 infection: From cells to soluble mediators. Int J Mol Sci. 2021;22:1–20.
[5] Patel M, Shahjin F, Cohen JD, et al. The Immunopathobiology of SARS-CoV-2 Infection. FEMS Microbiol. Rev. Oxford University Press; 2021.
[6] Esmaeilzadeh A, Elahi R. Immunobiology and immunotherapy of COVID-19: A clinically updated overview. J Cell Physiol. 2021;236:2519–2543.
[7] Azkur AK, Akdis M, Azkur D, et al. Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID-19. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2020;75:1564–1581.
[8] Prompetchara E, Ketloy C, Palaga T. Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pacific J Allergy Immunol. 2020;38:1–9.
[9] Tan M, Liu Y, Zhou R, et al. Immunopathological characteristics of coronavirus disease 2019 cases in Guangzhou, China. Immunology. 2020;160:261–268.
[10] Yang L, Xie X, Tu Z, et al. The signal pathways and treatment of cytokine storm in COVID-19. Signal Transduct Target Ther [Internet]. 2021;6:1–20. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/s41392-021-00679-0.